ĐIỂM TIN CẢNH GIÁC DƯỢC MHRA: Cập nhật khuyến cáo về sử dụng febuxostat cho bệnh nhân có tiền sử bệnh lý tim mạch nghiêm trọng
*Khuyến cáo dành cho nhân viên y tế:
- Nên thận trọng khi sử dụng liệu pháp febuxostat ở bệnh nhân có tiền sử mắc các bệnh tim mạch nghiêm trọng, đặc biệt với người có nồng độ tinh thể urat cao và có hạt tophi hoặc người bắt đầu điều trị hạ urat
- Sau khi bắt đầu sử dụng febuxostat, người kê đơn nên điều chỉnh liều febuxostat để giảm thiểu các cơn bùng phát và viêm nhiễm do gout
- Lưu ý: các hướng dẫn lâm sàng về bệnh gout (ví dụ, hướng dẫn NICE 219 – Bệnh gout: chẩn đoán và điều trị) khuyến cáo rằng nên sử dụng allopurinol như phương pháp điều trị đầu tay cho những người mắc bệnh gout kèm bệnh tim mạch nghiêm trọng.
*Khuyến cáo dành cho bệnh nhân:
- Febuxostat được sử dụng để điều trị bệnh gout bằng cách giảm lượng aciduric (urat) dư thừa trong cơ thể, giúp ngăn chặn các đợt cấp của bệnh gout trong thời gian dài; thuốc cũng có thể được sử dụng để điều trị và ngăn ngừa nồng độ aciduric trong máu cao có thể xảy ra khi bắt đầu hóa trị ung thư máu
- Có khuyến nghị mới dành cho các nhân viên y tế về việc sử dụng febuxostat ở các bệnh nhân có tiền sử bệnh lý về tim mạch
- Nếu bệnh nhân hiện đang hoặc đã từng bị suy tim, các vấn đề về tim mạch hoặc đột quỵ, bạn nên thảo luận với bác sĩ trước khi dùng febuxostat
- Hãy trao đổi với nhân viên y tế nếu có băn khoăn khi sử dụng febuxostat
*Febuxostat và điều trị bệnh gút
Febuxostat, với liều 80 mg và 120 mg, được chỉ định để điều trị tăng aciduric máu mạn tính trong các trường hợp đã xảy ra lắng đọng urat (bao gồm tiền sử hoặc hiện tại có hạt tophi hoặc viêm khớp do gout). Febuxostat liều 120 mg được chỉ định để phòng ngừa và điều trị tăng aciduric máu ở người trưởng thành đang hóa trị liệu để điều trị các bệnh lý huyết học ác tính có nguy cơ mắc hội chứng ly giải khối u mức độ trung bình đến nặng. Lời khuyên trong bài viết này liên quan đến điều trị tăng aciduric máu mãn tính (bệnh gút).
Bệnh gout là một loại viêm khớp gây ra bởi các tinh thể uratmonosodium hình thành bên trong và xung quanh khớp, gây ra những cơn đau dữ dội, nóng và sưng đột ngột. Bệnh gút có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tử vong do tim mạch. Các đợt cấp của bệnh có thể xảy ra khi bắt đầu điều trị hạ urat do thay đổi nồng độ aciduric huyết thanh dẫn đến huy động urat từ các mô lắng đọng. Để quản lý các đợt cấp bệnh gout có thể cần sử dụng thuốc chống viêm không steroid, colchicin hoặc corticosteroid đường uống.
*Cảnh báo liên quan đến bệnh lý bệnh tim mạch
Vào tháng 7 năm 2019, MHRA đã khuyến cáo các nhân viên y tế tránh điều trị bằng febuxostat ở bệnh nhân mắc bệnh lý tim mạch nghiêm trọng (ví dụ: nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc đau thắt ngực không ổn định), trừ khi không có lựa chọn điều trị khác phù hợp. Khuyến cáo được đưa ra sau khi xem xét các phát hiện từ một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 4 (nghiên cứu CARES1) ở các bệnh nhân mắc bệnh gout và có tiền sử bệnh tim mạch nặng. Nghiên cứu CARES cho thấy nguy cơ tử vong liên quan đến tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân được chỉ định sử dụng febuxostat cao hơn so với những bệnh nhân được chỉ định sử dụng allopurinol.
Một thử nghiệm khác, nghiên cứu FAST, đã kết luận về tính an toàn đối với tim mạch của febuxostat. Nghiên cứu FAST được thực hiện trên các bệnh nhân tại Anh, Đan Mạch và Thụy Điển có ít nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch và đã được điều trị bằng allopurinol trong thời gian trung bình 6 năm; ngoài ra, nồng độ urat trong huyết thanh được kiểm soát bằng allopurinol được tối ưu hóa theo liều trước khi ngẫu nhiên hóa. Nghiên cứu FAST đã kết luận rằng febuxostat không thua kém liệu pháp allopurinol về tiêu chí đánh giá chính liên quan tới tim mạch, và không giống như kết quả nghiên cứu CARES, việc sử dụng lâu dài không liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong hoặc tử vong do tim mạch so với allopurinol.
Sau khi xem xét kết quả nghiên cứu FAST và lời khuyên từ Nhóm chuyên gia tư vấn cảnh giác dược của Ủy ban về sử dụng thuốc cho người (PharmacovigilanceExpertAdvisoryGroupof the CommissiononHumanMedicines) của Châu Âu, thông tin sản phẩm cho febuxostat đã được cập nhật để bao gồm các kết quả của nghiên cứu trên. Thông tin sản phẩm vẫn giữ nguyên cảnh báo về các rối loạn tim mạch và hiện khuyến cáo nên thận trọng khi điều trị bằng febuxostat ở bệnh nhân mắc các bệnh tim mạch nghiêm trọng.
Đặc biệt, nên thận trọng khi sử dụng thuốc ở bệnh nhân mắc các bệnh tim mạch nghiêm trọng có nồng độ tinh thể urat cao và có hạt tophi hoặc những người bắt đầu điều trị hạ urat. Các bác sĩ kê đơn nên điều chỉnh liều febuxostat một cách thích hợp để giảm thiểu các đợt cấp bệnh gout sau khi bắt đầu điều trị, do đó giảm thiểu tình trạng viêm thêm.
Chúng tôi cũng lưu ý rằng các hướng dẫn lâm sàng về bệnh gút (ví dụ, hướng dẫn NICE 219 – Bệnh gút: chẩn đoán và điều trị đã được cập nhật kể từ thời điểm công bố nghiên cứu FAST), nêu rõ rằng allopurinol nên được sử dụng như biện pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân mắc bệnh gout kèm theo bệnh tim mạch nghiêm trọng (ví dụ, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ trước đó, hoặc đau thắt ngực không ổn định).
*Kết quả nghiên cứu chi tiết
- Nghiên cứu CARES
Bạn có thể tìm thêm thông tin về thiết kế và kết quả của nghiên cứu CARES trong Bản cập nhật về an toàn thuốc ban hành tháng 7 năm 2019 (DrugSafetyUpdateissuedJuly 2019) và trong các kết quả đã công bố [1]. Tóm lại, nghiên cứu CARES là một thử nghiệm không thua kém, mù đôi, ngẫu nhiên, giai đoạn 4 trong đó các bệnh nhân mắc bệnh gout và có tiền sử bệnh tim mạch nghiêm trọng là bệnh nhân tại Hoa Kỳ, Canada và Mexico. Tổng cộng có 6.190 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để sử dụng febuxostat hoặc allopurinol và được theo dõi trong thời gian trung bình là 32 tháng.
Các biến cố tim mạch bất lợi nghiêm trọng chính (MACE) xảy ra với tỷ lệ tương đương ở nhóm điều trị bằng febuxostat và allopurinol (tương ứng là 10,8% so với 10,4% bệnh nhân; tỉ số rủi ro (HR) 1,03, khoảng tin cậy (CI) 95% 0,87 đến 1,23). Trong phân tích thứ cấp, tỷ lệ tử vong do tim mạch ở nhóm dùng febuxostat cao hơn so với nhóm dùng allopurinol (tương ứng là 4,3% so với 3,2%; HR 1,34, CI95% từ 1,03 đến 1,73). Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân cũng cao hơn ở bệnh nhân được chỉ định dùng febuxostat so với những bệnh nhân được chỉ định dùng allopurinol (tương ứng là 7,8% so với 6,4%; HR 1,22, CI 95% 1,01 đến 1,47), chủ yếu là do tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch cao hơn ở nhóm febuxostat.
- Nghiên cứu FAST
Nghiên cứu FAST là một thử nghiệm không thua kém, làm mù người phân tích, nhãn mở, ngẫu nhiên, tiến cứu nhằm đánh giá nguy cơ biến cố tim mạch của febuxostat so với allopurinol ở 6128 bệnh nhân gout ở Anh, Đan Mạch và Thụy Điển có ít nhất một yếu tố nguy cơ mắc bệnh lý tim mạch [2].
Bệnh nhân đã được điều trị hạ urat bằng allopurinol trong thời gian trung bình là 6 năm. Trước khi phân nhóm ngẫu nhiên, bệnh nhân đã nhận được liều allopurinol tối ưu để giảm nồng độ urat xuống mức mục tiêu của Liên minh Hiệp hội Thấp khớp Châu Âu (EULAR) là dưới 0,357 mmol/L (dưới 6 mg/dL).
Kết quả nghiên cứu FAST cho thấy febuxostat không thua kém liệu pháp allopurinol về tiêu chí đánh giá chính liên quan tới tim mạch (kết hợp tỷ lệ nhập viện do nhồi máu cơ tim không gây tử vong hoặc hội chứng mạch vành cấp dương tính với dấu ấn sinh học; đột quỵ không gây tử vong; hoặc tử vong do tim mạch), với tỷ lệ mắc bệnh khi điều trị là 5,6% của febuxostat so với 7,9% của allopurinol (HR 0,85, CI 95% từ 0,70 đến 1,03, p<0,0001, không thua kém). Các tiêu chí phụ khi so febuxostat với điều trị bằng allopurinol bao gồm tử vong do tim mạch lần lượt là 2% so với 2,7%, HR 0,91 (0,66–1,27) và tất cả các nguyên nhân tử vong tương ứng là 3,5% so với 5,7%, HR 0,75 (0,59–0,95) p<0,0001, không thua kém [2].
Có sự khác biệt giữa các quần thể ở phác đồ nghiên cứu FAST và CARES, cần được xem xét khi so sánh và đối chiếu kết quả của các thử nghiệm này, bao gồm:
- Bệnh nhân được điều trị bằng febuxostat ở nhóm FAST lớn tuổi hơn so với nhóm CARES (tuổi trung bình 71 tuổi (độ lệch chuẩn [SD] 6,4) so với tuổi trung bình 64 tuổi (khoảng tứ phân vị [IQR] lần lượt là 58 đến 71 tuổi)
- 33,4% bệnh nhân trong FAST có tiền sử bệnh tim mạch so với 100% bệnh nhân trong CARES
- Không có bệnh nhân nào trong FAST bắt đầu điều trị hạ urat so với 33,7% bệnh nhân trong nghiên cứu CARES
- Bệnh nhân trong nghiên cứu FAST tại thời điểm ban đầu ngay trước khi phân nhóm ngẫu nhiên có nồng độ urat huyết thanh trung bình là 5mg/dL (0,297 mmol/L) so với 8,7mg/dL (0,517 mmol/L) trong nghiên cứu CARES
- Tại thời điểm ban đầu, nghiên cứu FAST có ít bệnh nhân có hạt tophi hơn so với CARES (9,8% so với 21,6% tương ứng ở bệnh nhân điều trị bằng febuxostat).
Do đó, nên thận trọng khi điều trị bằng febuxostat đối với tình trạng tăng aciduric máu mãn tính ở bệnh nhân có tiền sử mắc các bệnh tim mạch nghiêm trọng, đặc biệt thận trọng ở bệnh nhân có nồng độ tinh thể urat cao và có hạt tophi hoặc bệnh nhân bắt đầu điều trị hạ urat.
*Tài liệu tham khảo:
[1]. White WB andothers. Cardiovascularsafetyoffebuxostatorallopurinol in patientswithgout. NewEnglandJournalofMedicine 2018: volume 378, pages 1200 to 1210.
[2]. Mackenzie IS andothers. Long-termcardiovascularsafetyoffebuxostatcomparedwithallopurinol in patientswithgout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferioritytrial. Lancet 2020: volume 396: pages 1745 to 1757.
.jpg)